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Sindrome di Curg-Strauss


A cura della Dott.ssa Laura Pavone e Prof. Carlo Buzio Clinica Medica e Nefrologia Università di Parma

1) Generalità

La sindrome di Churg-Strauss (CSS) viene definita come una vasculite necrotizzante dei piccoli e medi vasi, associata ad infiltrati tissutali extravascolari, granulomatosi ed eosinofili, coinvolgenti le vie aeree e caratterizzata da asma ed eosinofilia (> 10%). (1).

Quattro o più dei seguenti criteri classificativi, scelti dall’American College of Rheumatology nel 1990, permettono di distinguere la CSS dalle altre forme di vasculite con una sensibilità dell’85% ed una specificità del 99.7% (2):

    • asma
    • eosinofilia
    • anamnesi positiva per allergie eccetto che per le forme connesse ai farmaci
    • mononeuropatie, mononeuriti multiple o polineuriti
    • infiltrati polmonari migranti
    • coinvolgimento dei seni paranasali
    • infiltrati eosinofili extravascolari alla biopsia (questo quadro non è discriminante rispetto alle altre vasculiti)

I rash cutanei ed il coinvolgimento cardiaco non sono compresi in quanto hanno scarso valore discriminante.
Secondo i dati diffusi dalla Norwich Health Autority e raccolti tra il 1988-1995, seguendo i criteri classificativi di Lanham (3), asma, eosinofilia e coinvolgimento di due o più organi extrapolmonari, l’incidenza annua è di 3,3/milione (4,3/milione/anno per i maschi e 2,3/milione/anno per le femmine) (4): pari a quella della Poliangioite microscopica ma inferiore a quella della Granulomatosi di Wegener. L’età media di diagnosi di CSS è di 48 anni (+/- 14.6) (5), anche se la malattia in realtà comincia molti anni prima.

 2) Eziologia e patogenesi

L’evento iniziale nella patogenesi della malattia sembra essere l’attivazione di linfociti Th2 specifici per un allergene che entrato attraverso la superficie mucosa, viene loro presentato in forma processata. I Th2 liberando IL4 favoriscono la produzione di IgE specifiche in grado a loro volta di attivare eosinofili e mastociti. Ad ogni modo, è ancora da accertare il rapporto fra reazione di ipersensibilità immediata di tipo I e la formazione dei granulomi extravascolari e delle lesioni vasculitiche (6).

Altri meccanismi chiamati in causa possono essere:

  • la deposizione di immunocomplessi circolanti contenenti IgE (7)
  • processi immunitari mediati dagli ANCA e dagli AECA (8)

Nel caso particolare del danno neurologico, è stato visto che alcuni dei prodotti di degranulazione degli eosinofili ( proteina cationica eosinofila, neurotossina eosinofila) sono dotati di neurotossicità diretta (6).

 3) Quadro clinico

La malattia può manifestarsi in modo graduale nel corso di molti anni, passando attraverso tre fasi, anche se l’evoluzione dall’una all’altra non sembra avvenire sempre in modo costante e secondo l’ordine classico qui riportato

 a) Fase prodromica: malattia allergica (rinite allergica, poliposi nasale, asma)

insorta in soggetti adulti senza anamnesi personale o familiare positiva per atopia e che può persistere per una media di 3 anni (ma anche per più di 30 anni) prima del manifestarsi del quadro clinico completo; la severità dell’asma di solito è tale da richiedere l’utilizzo di steroidi è questo può ritardare il manifestarsi della fase vasculitica.

 b) Fase eosinofila: quadro simile alla Sindrome di Loffler che decorre con andamento intermittente per alcuni anni: eosinofilia, infiltrati tissutali eosinofili (polmonite eosinofila cronica, gastroenterite eosinofila); gli infiltrati polmonari, ad aspetto radiografico transitorio e migrante, insieme all’asma e all’eosinofilia possono precedere la vasculite sistemica in più del 50% dei casi

c) Fase vasculitica: la maggiore rapidità dello sviluppo di questa fase è associata ad una prognosi peggiore; la frequenza e la gravità degli attacchi asmatici in questa fase si attenuano notevolmente; le manifestazioni principali sono (9):
  • sistemiche: febbre, calo ponderale, astenia (70-100%)
  • respiratorie: infiltrati polmonari transitori e a chiazze (38-77%); versamento pleurico (25-50%)
  • cutanee: porpora palpabile, rash maculo-papulare, lesioni emorragiche, noduli cutanei e sottocutanei sulle braccia e cuoio capelluto (2-20 mm di diametro) (51-70%)
  • neurologiche (62%): mononeuriti multiple e polineuropatie inabilitanti, di

lunga durata e spesso con remissione incompleta (53-75%); infrequente coinvolgimento dei nervi cranici (soprattutto neurite ottica ischemica); infarti ed emorragie cerebrali

- cardiache (15-85%): pericardite, cardiomiopatie, infarto del miocardio, fino a insufficienza cardiaca da miocardite eosinofila granulomatosa fulminante:

rappresentano la prima causa di morte nei pazienti con CSS
  • gastrointestinali (37-62%): masse ostruttive gastrointestinali per la presenza di infiltrati sottomucosi, diarrea ed enterorragie da coinvolgimento della

    mucosa, peritonite eosinofila con ascite, vasculite mesenterica

- muscolo-articolari (50%): mialgie; artralgie migranti, artriti (28-51%)

- renali (16-49%): glomerulonefrite focale segmentale con aspetto necrotizzante e semilune, nefriti interstiziali

PROGNOSI: prima della terapia steroidea, la percentuale di viventi a tre mesi dall’inizio della fase vasculitica era del 50%; attualmente la sopravvivenza è maggiore del 60% a 5 anni dalla diagnosi; fattori prognostici negativi sono: insufficienza renale, proteinuria > 1 g/24h, cardiomiopatia, affezioni gastrointestinali, coinvolgimento del sistema nervoso centrale (10).

Tra le vasculiti necrotizzanti la CSS ha migliore prognosi e maggiore sensibilità alla terapia steroidea.

4) Diagnostica

Clinica: differenziare la CSS dalla Granulomatosi di Wegener e dalla Poliangioite microscopica può non essere difficile se i quadri clinici si manifestano in modo classico e completo; i pazienti con CSS hanno una maggiore frequenza di manifestazioni cardiache e cutanee, mentre una più bassa frequenza di sintomi reumatici, oculari e renali

Laboratoristica: L’eosinofilia che è possibile riscontrare a livello del circolo periferico e del lavaggio bronco-alveolare è il riscontro più caratteristico.

Per il resto i dati di laboratorio hanno importanza soprattutto nella valutazione del grado di attività della malattia e della probabilità di recidiva; la trombomodulina solubile (marker di danno endoteliale) ed il recettore solubile per l’IL2, per quanto non siano di uso routinario in clinica, hanno mostrato una notevole correlazione con la probabilità di recidiva. Gli indici, invece, più comunemente utilizzati, insieme agli eosinofili, sono la PCR e gli ANCA, positivi complessivamente in circa il 59% dei casi (6,11,12) : in particolare in altre casistiche i c-ANCA sono stati trovati positivi nel 10-33% dei casi ed i p-ANCA (anti-MPO) nel 50-60% dei casi (12,13).

Il valore degli ANCA come markers di attività di malattia è tuttora discusso, per cui un loro titolo persistentemente elevato, da solo, non dovrebbe giustificare dei cambiamenti terapeutici.

La positività degli anticorpi anti-endotelio, trovata nel 70% dei casi invece non sembra correlarsi con l’attività clinica (8)

E’ possibile riscontrare le alterazioni comuni a tutte le situazioni in cui si ha attivazione del sistema immunitario o dei meccanismi di flogosi: leucocitosi, anemia normocromica, normocitica, ipergglobulinemia con caratteristico aumento delle IgE (75%), VES elevata, immunocomplessi circolanti, lieve positività per il fattore reumatoide.

Strumentale: l’ Rx del torace può mostrare opacità nodulari transitorie, migranti a distribuzione lobare, segmentale o miliare, in sede ilare o periferica, e più o meno associate ad adenopatie ilari o versamento pleurico essudativo ed eosinofilo.

Istologica: i due elementi diagnostici caratteristici sono:

  1. la vasculite che può essere granulomatosa e non granulomatosa e coinvolge in modo caratteristico sia le arterie che le vene, sia polmonari che sistemiche; i granulomi hanno un diametro maggiore o uguale ad 1 mm e sono caratterizzati da istiociti epiteliodi disposti a palizzata intorno ad un’area necrotica centrale nella quale predominano gli eosinofili (9).
  2. I granulomi extravascolari necrotizzanti di solito con infiltrati eosinofili

La vasculite necrotizzante, gli infiltrati tissutali eosinofili ed i granulomi extravascolari nella maggior parte dei casi non coesistono né dal punto di vista spaziale né dal punto di vista temporale.

  1. biopsia polmonare chirurgica: sarebbe il gold standard per la diagnosi di CSS e dimostra infiltrati eosinofili, aree di necrosi, vasculite a cellule giganti eosinofila soprattutto dei piccoli vasi; granuloma necrotizzante interstiziale e perivascolare; linfoadenopatia eosinofila; la biopsia transbronchiale non è di aiuto
  1. biopsia dei noduli cutanei: granuloma necrotizzante extra-vascolare; all’immunofluorescenza deposizione di complemento e fibrina nei vasi superficiali, con o senza IgM (tali lesioni mancano di specificità diagnostica)
  2. biopsia del nervo: vasculite dei vasa nervorum che può essere associata a infiltrati eosinofili perineurali

5) Terapia

  • steroidi:
    • prednisone 0.5 – 1.5 mg/Kg/die per os ( al miglioramento delle condizioni del paziente ed alla normalizzazione della VES, che di solito si ottengono nel giro di un mese, si può cominciare ad abbassare in modo progressivo il dosaggio fino ad interrompere la terapia dopo 9-12 mesi, in assenza di recidive)
    • per i casi con coinvolgimento cardiaco, renale e nervoso è opportuno far precedere tale schema da boli e.v. di metilprednisolone (15 mg/Kg in 60 min ripetuti per tre giorni)

La risposta agli steroidi è di solito drammatica e la remissione si ottiene nella maggior parte dei casi (89%). Spesso l’asma rende impossibile la sospensione completa degli steroidi e richiede basse dosi per os (10-15 mg/die). La recidiva si ottiene in un alto numero di pazienti (25%) ed è spesso preceduta da un nuovo aumento degli eosinofili. (5)

  • Ciclofosfamide (1.5-2 mg/kg/die per 1 anno), azatioprina, metotrexate, plasma exchange, immunoglobuline per via endovenosa sono usate nelle forme più gravi e resistenti al prednisone
  • IFNa ad alte dosi: il razionale del suo utilizzo è legato alla sua capacità di inibire la proliferazione della serie eosinofila nel midollo osseo ed il rilascio dei granuli da parte degli eosinofili maturi; è stato identificato un recettore per l’IFNa sugli eosinofili.

L’IFNa è stato provato con risultati interessanti nei pazienti che hanno una risposta incompleta o complicanze infettive in corso di trattamento con ciclofosfamide (13).

 Bibliografia

  1. Chapell Hill Consensus Conference 1993-1994. Arthritis and Rheumatism, Vol 37, No 2, Feb 1994; pp 187-192
  2. A T Masi, G G Hunder, J T Lie, B A Michel, D A Bloch, W P Arend, L H Calabrese, S M Edworthy, A S Fauci, R Y Leavitt, R W Lightfoot, Jr D J McShane, J A Mills, M B Stevens, S L Wallace, N J Zvaifler The American College of Rheumatology 1990 Criteria for the Classification of churg-Strauss Syndrome. Arthritis and Rheumatism, Vol. 33, No 8, August 1990; pp: 1094-1100
  3. Lanham et al., Systemic vasculitis with asthma and eosinophilia: a clinical approach to the Churg-Strauss sundrome. Medicine (baltimore) 1984; 63:65-81.
  4. Watts RA, Jolliffe VA, Carruthers DM et al (1996) Effect of classification on the incidence of polyarteritis nodosa and microscopic polyangiitis. Arthritis and Rheumatism Vol 39: 1208-1212
  5. Cohen P et al. and the French Polyarteritis Nodosa Study Group. Clinical aspects and long survival of 85 patients with Churg-Strauss syndrome. Arthritis Rheum 1995 38 (Supplement 9): s.391 [abstract 1438]
  6. W. L. Gross. Systemic necrotizing vasculitis. Baillière’s Clinical Rheumatology Vol 11, No 2, May 1997; pp 259-283
  7. Manger BJ, Krapf FE, Gramatzki M et al (1985) IgE-containing circulating immuno complexes in Churg-Strauss vasculitis. Scandinavian Journal of Immunology 21: 369-373.
  8. Schmitt WH, Csernok E, Klinkenborg A& Gross WL (1996) Churg-Strauss syndrome: Evidence of eosinophil and T-cell activation. Sarcoidosis 13::260
  9. F Lhote, P Choen, L Guillevin. Polyarteritis nodosa, microscopic polyangiitis and Churg-Strauss syndrome. Lupus 1998, 7:238-258
  10. Guillevin L et al. Prognostic factors in polyarteritis nodosa and Churg-Strauss syndrome. A prospective study in 342 patients. Medicine 1996; 75:17-28
  11. Guillevin L, Ronco P, Verroust P. Circulanting immune complexes in systemic necrotizing vasculitis of tha polyarteritis nodosa group. Comparison of HBV-related polyarteritis nodosa and Churg-Strauss angiitis. J Autoimmun 1990; 3: 789-792
  12. Choen-Tervaert JW, Elema JD, Kallenberg CGM. Clinical histopathological association of 29kD-ANCA and MPO-ANCA. APMIS 1990; 98 (Suppl 19):35
  13. Kallenberg CGM, Brouwer E, Weening JJ & Cohen Tervaert JW. Anti-neytrophil cytoplasmic antibodies: current diagnostic and pathophysiologichal potential. Kidney International 1994, 46: 1-15
  14. Hagen EC, Andrassy K, Csernnnok E et al , Developement and standardization of solid phase assay for the detection of anti-neutrophil cytoplasmic antibodies. Lupus 1996, 5:372-377
  15. E. Tatsis, A Schnabel, WL Gross. Interferon-a treatment of four patients with the Churg-Strauss syndrome. Ann Intern Med. 1998; 129:370-374